Namenda: Alzheimerova medikácia
Namenda je liek používaný na liečbu Alzheimerovej choroby. Podrobné informácie o použití, dávkovaní, vedľajších účinkoch lieku Namenda.
Názov značky: Namenda
Generický názov: Memantín hydrochlorid
Namenda (memantín hydrochlorid) je liek používaný na liečbu Alzheimerovej choroby. Podrobné informácie o použití, dávkovaní a vedľajších účinkoch lieku Namenda nižšie.
obsah:
popis
farmakológia
Indikácie a použitie
kontraindikácie
Opatrenia
Liekové interakcie
Nežiaduce reakcie
predávkovať
dávkovanie
dodané
Pokyny pre pacientov
Informácie o pacientovi Namenda (v jednoduchej angličtine)
popis
Namenda® (memantín hydrochlorid) je perorálne aktívny antagonista NMDA receptora. Chemický názov pre memantín hydrochlorid je 1-amino-3,5-dimetyladamantán hydrochlorid s nasledujúcim štruktúrnym vzorcom:
Zdroj: Forest Laboratories, americký distribútor alebo Namenda.
Molekulový vzorec je C12H21NHCI a molekulová hmotnosť je 215,76.
Memantín HCl sa vyskytuje ako jemný biely až takmer biely prášok a je rozpustný vo vode. Namenda je dostupná vo forme tabliet alebo vo forme perorálneho roztoku. Namenda je dostupná na perorálne podanie vo forme filmom obalených tabliet v tvare kapsuly obsahujúcich 5 mg a 10 mg memantín hydrochloridu. Tablety tiež obsahujú nasledujúce neaktívne zložky: mikrokryštalická celulóza, monohydrát laktózy, koloidný oxid kremičitý, mastenec a stearát horečnatý. Okrem toho sú ako zložky filmového povlaku prítomné aj tieto neaktívne zložky: hypromelóza, triacetín, oxid titaničitý, FD&C žltá # 6 a FD&C modrá # 2 (5 mg tablety), oxid železitý (10 mg tablety). Namenda perorálny roztok obsahuje memantín hydrochlorid v sile ekvivalentnej 2 mg memantín hydrochloridu v každom ml. Perorálny roztok obsahuje aj tieto neaktívne zložky: roztok sorbitolu (70%), metylparabén, propylparabén, propylénglykol, glycerín, aróma prírodnej mäty piepornej # 104, kyselina citrónová, citrát sodný a čistené voda.
Klinická farmakológia
Mechanizmus účinku a farmakodynamika
Pretrvávajúca aktivácia receptorov N-metyl-D-aspartátu (NMDA) centrálneho nervového systému pomocou Predpokladá sa, že excitačná aminokyselina glutamát prispieva k symptomatológii Alzheimerova choroba. Predpokladá sa, že memantín má terapeutický účinok pôsobením nízkej až strednej afinity nekompetitívny (s otvoreným kanálom) antagonista NMDA receptora, ktorý sa prednostne viaže na NMDA receptorom katiónové kanály. Neexistuje dôkaz, že memantín zabraňuje alebo spomaľuje neurodegeneráciu u pacientov s Alzheimerovou chorobou.
Memantín vykazoval nízku až zanedbateľnú afinitu pre GABA, benzodiazepín, dopamín, adrenergné, histamínové a glycínové receptory a pre Ca 2+, Na + alebo K + kanály závislé na napätí. Memantín tiež vykazoval antagonistické účinky na 5HT3 receptor s účinnosťou podobnou ako pre NMDA receptor a blokovali nikotínové acetylcholínové receptory jednou šestinou až desatinou potencie.
Štúdie in vitro ukázali, že memantín neovplyvňuje reverzibilnú inhibíciu acetylcholinesterázy donepezilom, galantamínom alebo takrolínom.
farmakokinetika
Memantín sa po perorálnom podaní dobre absorbuje a má lineárnu farmakokinetiku v rozsahu terapeutických dávok. Vylučuje sa prevažne močom, nezmenený a má konečný eliminačný polčas asi 60 - 80 hodín.
Absorpcia a distribúcia
Po perorálnom podaní sa memantín vysoko absorbuje, pričom maximálne koncentrácie sa dosahujú približne za 3-7 hodín. Jedlo nemá žiadny vplyv na absorpciu memantínu. Priemerný distribučný objem memantínu je 9 - 11 l / kg a väzba na plazmatické bielkoviny je nízka (45%).
Metabolizmus a eliminácia
Memantín podlieha parciálnemu metabolizmu v pečeni. Asi 48% podaného liečiva sa vylúči v nezmenenej forme močom; zvyšok sa konvertuje primárne na tri polárne metabolity, ktoré majú minimálny NMDA receptor antagonistická aktivita: N-glukuronidový konjugát, 6-hydroxy memantín a 1-nitrózo-deaminovaný memantín. Celkom 74% podanej dávky sa vylučuje ako súčet pôvodného liečiva a N-glukuronidového konjugátu. Pečeňový mikrozomálny enzýmový enzým CYP450 nehrá významnú úlohu v metabolizme memantínu. Memantín má terminálny eliminačný polčas asi 60 - 80 hodín. Renálny klírens zahŕňa aktívnu tubulárnu sekréciu zmiernenú tubulárnou reabsorpciou závislou od pH.
Osobitné skupiny obyvateľstva
Porucha funkcie obličiek: Farmakokinetika memantínu sa hodnotila po jednorazovom perorálnom podaní 20 mg memantínu HCl u 8 osôb s miernym poškodením obličiek (klírens kreatinínu, CLcr,> 50 - 80 ml / min), 8 subjektov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (CLcr 30 - 49 ml / min), 7 osôb so závažnou poruchou funkcie obličiek (CLcr 5 - 29 ml / min) a 8 zdravých jedincov (CLcr> 80 ml / min) čo najviac zodpovedali veku, hmotnosti a pohlaviu subjektom s obličkami pečene. Priemerná AUC 0- (nekonečno) sa zvýšila o 4%, 60% a 115% u jedincov s miernym, stredne ťažkým a ťažkým poškodením obličiek v porovnaní so zdravými jedincami. Terminálny eliminačný polčas sa v porovnaní so zdravými jedincami zvýšil o 18%, 41% a 95% u jedincov s miernym, stredne ťažkým a ťažkým poškodením obličiek.
U pacientov s miernym a stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek sa neodporúča úprava dávkovania. U pacientov s ťažkým poškodením obličiek sa má dávka znížiť (pozri DÁVKOVANIE A PODÁVANIE).
staršieFarmakokinetika Namenda u mladých a starších jedincov je podobná.
rod: Po opakovanom podaní Namenda 20 mg b.i.d. ženy mali o 45% vyššiu expozíciu ako muži, ale pri zohľadnení telesnej hmotnosti nebol žiadny rozdiel v expozícii.
Interakcie liečivo-liečivo
Substráty mikrozomálnych enzýmovŠtúdie in vitro naznačili, že pri koncentráciách vyšších ako sú koncentrácie spojené s účinnosťou memantín neindukuje izozýmy cytochrómu P450 CYP1A2, CYP2C9, CYP2E1 a CYP3A4 / 5. Štúdie in vitro okrem toho preukázali, že memantín produkuje minimálnu inhibíciu enzýmov CYP450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1 a CYP3A4. Tieto údaje naznačujú, že sa neočakávajú žiadne farmakokinetické interakcie s liekmi metabolizovanými týmito enzýmami.
Inhibítory mikrozomálnych enzýmov: Keďže memantín prechádza minimálnym metabolizmom a väčšina dávky sa vylučuje v moči nezmenená, interakcia medzi memantínom a liekmi, ktoré sú inhibítormi enzýmov CYP450, je nepravdepodobná. Súbežné podávanie lieku Namenda s inhibítorom AChE donepezil HCl neovplyvňuje farmakokinetiku ani jednej z týchto zlúčenín.
Drogy vylučované renálnymi mechanizmami: Memantín je čiastočne eliminovaný tubulárnou sekréciou. Štúdie in vivo ukázali, že viacnásobné dávky diuretického hydrochlorotiazidu / triamterénu (HCTZ / TA) neovplyvňovali AUC memantínu v rovnovážnom stave. Memantín neovplyvnil biologickú dostupnosť TA a znížil AUC a Cmax HCTZ asi o 20%. Súbežné podávanie memantínu s antihyperglykemickým liekom Glucovance® (glyburid a metformín HCl) neovplyvnilo farmakokinetiku memantínu, metformínu a glyburidu. Memantín nemodifikoval účinky Glucovance® na znižovanie glukózy v sére, čo naznačuje neexistenciu farmakodynamickej interakcie.
Lieky, ktoré robia moč zásaditým: Klírens memantínu sa znížil približne o 80% v podmienkach alkalického moču pri pH 8. Preto zmeny pH moču smerom k zásaditému stavu môžu viesť k akumulácii liečiva s možným zvýšením nepriaznivých účinkov. Očakáva sa, že lieky, ktoré alkalizujú moč (napr. Inhibítory karboanhydrázy, hydrogenuhličitan sodný), znižujú renálnu elimináciu memantínu.
Lieky vysoko viazané na plazmatické bielkoviny: Pretože väzba memantínu na plazmatické bielkoviny je nízka (45%), interakcia s liekmi, ktoré sa vysoko viažu na plazmatické bielkoviny, ako je warfarín a digoxín, je nepravdepodobná.
KLINICKÉ ŠTÚDIE
Účinnosť lieku Namenda (memantín hydrochlorid) ako liečby pacientov so stredne ťažkou až ťažkou Alzheimerovou chorobou bola preukázaná u 2 randomizovaných pacientov, dvojito zaslepené, placebom kontrolované klinické štúdie (štúdie 1 a 2) uskutočnené v Spojených štátoch, ktoré hodnotili kognitívnu funkciu aj každodennú funkciu. Priemerný vek pacientov zúčastňujúcich sa na týchto dvoch štúdiách bol 76 s rozpätím 50 - 93 rokov. Približne 66% pacientov boli ženy a 91% pacientov boli belochov.
Do tretej štúdie (štúdia 3), ktorá sa uskutočnila v Lotyšsku, boli zaradení pacienti so závažnou demenciou, ale kognitívne funkcie sa neposudzovali ako plánovaný cieľový ukazovateľ.
Opatrenia výsledku štúdie: V každej štúdii v USA sa účinnosť lieku Namenda určila pomocou oboch nástrojov určené na vyhodnotenie celkovej funkcie prostredníctvom hodnotenia týkajúceho sa opatrovateľa a nástroja, ktorý meria poznávanie. Obe štúdie ukázali, že pacienti na Namende zaznamenali významné zlepšenie oboch meraní v porovnaní s placebom.
Každodenné funkcie sa hodnotili v obidvoch štúdiách s použitím modifikovanej kooperatívnej štúdie Alzheimerovej choroby - činnosti denného života (ADCS-ADL). ADCS-ADL pozostáva z komplexného súboru otázok ADL používaných na meranie funkčných schopností pacientov. Každá položka ADL je ohodnotená od najvyššej úrovne nezávislého výkonu po úplnú stratu. Vyšetrovateľ vykonáva inventarizáciu prostredníctvom rozhovoru s opatrovateľom, ktorý je oboznámený s chovaním pacienta. Podskupina 19 položiek vrátane hodnotení schopnosti pacienta jesť, obliecť sa, kúpať sa, telefón, cestovať, nakupovať, a vykonávať ďalšie domáce práce bola potvrdená na hodnotenie pacientov so stredne ťažkou až ťažkou demencie. Toto je modifikovaný ADCS-ADL, ktorý má skóre skóre 0 až 54, pričom nižšie skóre znamená väčšie funkčné poškodenie.
Schopnosť lieku Namenda zlepšiť kognitívny výkon sa hodnotila v obidvoch štúdiách s batériou závažného poškodenia (SIB), viacdielny prístroj, ktorý bol validovaný na hodnotenie kognitívnych funkcií u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou demencie. SIB skúma vybrané aspekty kognitívneho výkonu, vrátane prvkov pozornosti, orientácie, jazyka, pamäte, visuospatiálnych schopností, konštrukcie, praxe a sociálnej interakcie. Rozsah skóre SIB je od 0 do 100, pričom nižšie skóre znamená väčšie kognitívne poškodenie.
Štúdia 1 (Dvadsaťosemtýždňová štúdia)
V štúdii trvajúcej 28 týždňov 252 pacientov so stredne závažnou až závažnou pravdepodobnou Alzheimerovou chorobou (diagnostikovaná pomocou DSM-IV a NINCDS-ADRDA) kritéria, s skóre vyšetrenia mini-mentálneho stavu> / = 3 a! - = 14 a stupnice globálneho zhoršenia stavu 5-6) boli randomizované do Namenda alebo placebo. U pacientov randomizovaných do spoločnosti Namenda sa liečba začala dávkou 5 mg jedenkrát denne a zvýšila sa týždenne o rozdelené dávky 5 mg / deň na dávku 20 mg / deň (10 mg dvakrát denne).
Účinky na ADCS-ADL:
Obrázok 1 ukazuje časový priebeh zmeny východiskovej hodnoty v skóre ADCS-ADL u pacientov v dvoch liečebných skupinách, ktorí ukončili 28 týždňov štúdie. Po 28 týždňoch liečby bol priemerný rozdiel v skóre zmeny ADCS-ADL u pacientov liečených Namenda v porovnaní s pacientmi liečenými placebom 3,4 jednotiek. Použitím analýzy založenej na všetkých pacientoch a vykonaním posledného pozorovania štúdie vpred (analýza LOCF) bola liečba Namenda štatisticky významne lepšia ako placebo.
Obrázok 1: Časový priebeh zmeny skóre ADCS-ADL oproti východiskovým hodnotám u pacientov, ktorí dokončili 28 týždňov liečby.
Obrázok 2 ukazuje kumulatívne percento pacientov z každej z liečených skupín, ktorí dosiahli aspoň zmenu ADCS-ADL znázornenú na osi X.
Krivky ukazujú, že obaja pacienti zaradení do programu Namenda aj placebo majú širokú škálu reakcií a zvyčajne vykazujú zhoršenie (a negatívna zmena ADCS-ADL v porovnaní s východiskovou hodnotou), ale skupina Namenda s väčšou pravdepodobnosťou vykazuje menší pokles alebo zlepšenie. (V zobrazení kumulatívneho rozdelenia by sa krivka pre účinné ošetrenie posunula doľava od krivky pre placebo, zatiaľ čo neefektívne alebo škodlivé liečenie by bolo superponované alebo posunuté vpravo od krivky kvôli placebo).
Obrázok 2: Kumulatívne percento pacientov, ktorí dokončili 28 týždňov dvojito zaslepenej liečby so špecifikovanými zmenami skóre ADCS-ADL oproti východiskovým hodnotám.
Účinky na SIB: Obrázok 3 ukazuje časový priebeh zmeny východiskovej hodnoty SIB skóre pre dve liečené skupiny počas 28 týždňov štúdie. Po 28 týždňoch liečby bol priemerný rozdiel v skóre zmeny SIB u pacientov liečených Namenda v porovnaní s pacientmi liečenými placebom 5,7 jednotiek. Na základe analýzy LOCF bola liečba Namenda štatisticky významne lepšia ako placebo.
Obrázok 3: Časový priebeh zmeny SIB skóre od základnej hodnoty u pacientov, ktorí dokončili 28 týždňov liečby.
Obrázok 4 zobrazuje kumulatívne percentá pacientov z každej liečenej skupiny, ktorí dosiahli aspoň mieru zmeny skóre SIB zobrazenú na osi X.
Krivky ukazujú, že obaja pacienti zaradení do programu Namenda a placebo majú širokú škálu reakcií a vo všeobecnosti vykazujú zhoršenie, ale je pravdepodobné, že skupina Namenda bude vykazovať menší pokles alebo pokles zlepšenie.
Obrázok 4: Kumulatívne percento pacientov, ktorí dokončili 28 týždňov dvojito zaslepenej liečby so špecifikovanými zmenami skóre SIB oproti východiskovým hodnotám.
Štúdia 2 (štúdia dvadsaťštyri týždňov) V štúdii trvajúcej 24 týždňov 404 pacientov so stredne ťažkou až ťažkou pravdepodobná Alzheimerova choroba (diagnostikovaná podľa kritérií NINCDS-ADRDA, s Mini-Mental State Examination) skóre ≥ 5 a ≤ 14) ktorí boli liečení donepezilom najmenej 6 mesiacov a ktorí boli liečení stabilnou dávkou donepezil za posledné 3 mesiace bol náhodne rozdelený na Namendu alebo placebo, zatiaľ čo bol liek stále podaný donepezil. U pacientov randomizovaných do skupiny Namenda sa liečba začala dávkou 5 mg jedenkrát denne a týždenne sa zvyšovala o 5 mg / deň v rozdelených dávkach na dávku 20 mg / deň (10 mg dvakrát denne).
Účinky na ADCS-ADL: Obrázok 5 ukazuje časový priebeh zmeny východiskovej hodnoty v skóre ADCS-ADL pre dve liečené skupiny počas 24 týždňov štúdie. Po 24 týždňoch liečby bol priemerný rozdiel v skóre zmeny ADCS-ADL pre Namenda / donepezil liečených pacientov (kombinovaná terapia) v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo / donepezil (monoterapia) bolo 1,6 Jednotky. Na základe analýzy LOCF bola liečba liekom Namenda / donepezil štatisticky významne lepšia ako placebo / donepezil.
Obrázok 5: Časový priebeh zmeny skóre ADCS-ADL oproti východiskovým hodnotám u pacientov, ktorí dokončili 24 týždňov liečby.
Obrázok 6 ukazuje kumulatívne percentá pacientov z každej z liečených skupín, ktoré dosiahli aspoň mieru zlepšenia ADCS-ADL znázornenú na osi X.
Krivky ukazujú, že obaja pacienti zaradení do lieku Namenda / donepezil a placebo / donepezil majú širokú škálu odpovedí a zvyčajne vykazujú zhoršenie, ale je pravdepodobné, že skupina Namenda / donepezil bude vykazovať menší pokles alebo pokles zlepšenie.
Obrázok 6: Kumulatívne percento pacientov, ktorí dokončili 24-týždňové dvojito zaslepené liečenie so špecifikovanými zmenami skóre ADCS-ADL oproti východiskovým hodnotám.
Účinky na SIB: Obrázok 7 ukazuje časový priebeh prechodu od základnej hodnoty skóre SIB pre dve liečené skupiny v priebehu 24 týždňov štúdie. Po 24 týždňoch liečby bol priemerný rozdiel v skóre zmeny SIB u pacientov liečených Namenda / donepezil v porovnaní s pacientmi liečenými placebom / donepezilom 3,3 jednotiek. Na základe analýzy LOCF bola liečba liekom Namenda / donepezil štatisticky významne lepšia ako placebo / donepezil.
Obrázok 7: Časový priebeh zmeny SIB skóre od východiskovej hodnoty u pacientov, ktorí dokončili 24 týždňov liečby.
Obrázok 8 ukazuje kumulatívne percentá pacientov z každej liečenej skupiny, ktorí dosiahli aspoň mieru zlepšenia skóre SIB zobrazenú na osi X.
Krivky ukazujú, že obaja pacienti zaradení do lieku Namenda / donepezil a placebo / donepezil majú široký rozsah odpovedí, ale je pravdepodobné, že skupina Namenda / donepezil ukáže zlepšenie alebo menšie zlepšenie klesať.
Obrázok 8: Kumulatívne percento pacientov, ktorí dokončili 24 týždňov dvojito zaslepenej liečby so špecifikovanými zmenami skóre SIB oproti východiskovým hodnotám.
Štúdia 3 (Dvanásťtýždňová štúdia) V dvojito zaslepenej štúdii trvajúcej 12 týždňov, vykonanej v domovoch pre ošetrovateľstvo v Lotyšsku, 166 pacientov s demenciou podľa DSM-III-R boli skóre vyšetrenia mini-mentálneho stavu <10 a stupnica globálneho zhoršenia od 5 do 7 randomizované do Namenda alebo placebo. U pacientov randomizovaných do skupiny Namenda sa liečba začala dávkou 5 mg jedenkrát denne a po 1 týždni sa zvýšila na 10 mg jedenkrát denne. Primárnymi meradlami účinnosti boli subškála závislosti na starostlivosti podľa stupnice behaviorálneho hodnotenia pre geriatrických pacientov (BGP), miera každodennej funkcie a klinický globálny dojem zmeny (CGI-C), miera celkového klinického účinok. V tejto štúdii sa nepoužilo žiadne platné opatrenie kognitívnej funkcie. Štatisticky významný rozdiel v liečbe po 12 týždňoch, ktorý uprednostňoval Namenda pred placebom, sa pozoroval pri oboch primárnych mierach účinnosti. Pretože vstupujúci pacienti boli zmesou Alzheimerovej choroby a vaskulárnej demencie, bol urobený pokus rozlíšiť tieto dve skupiny a všetky pacienti boli neskôr označení za pacientov s vaskulárnou demenciou alebo Alzheimerovou chorobou na základe ich skóre podľa Hachinskiho ischemickej stupnice v štúdii entry. Iba asi 50% pacientov malo počítačovú tomografiu mozgu. Pre podskupinu označenú ako Alzheimerova choroba sa pozoroval štatisticky významný liečebný účinok uprednostňujúci Namendu pred placebom po 12 týždňoch pri BGP aj CGI-C.
Indikácie a použitie
Namenda (memantín hydrochlorid) je indikovaný na liečbu stredne ťažkej až ťažkej demencie Alzheimerovej choroby.
kontraindikácie
Namenda (memantín hydrochlorid) je kontraindikovaný u pacientov so známou precitlivenosťou na memantín hydrochlorid alebo na akékoľvek pomocné látky použité vo formulácii.
Opatrenia
Informácie pre pacientov a opatrovateľov: Ošetrovatelia majú byť poučení o odporúčanom podaní (dvakrát denne pri dávkach vyšších ako 5 mg) a zvyšovaní dávky (minimálny interval jedného týždňa medzi zvýšením dávky).
Záchvaty neurologických stavov:
Namenda nebola systematicky hodnotená u pacientov so záchvatmi. V klinických štúdiách s Namendou sa záchvaty vyskytli u 0,2% pacientov liečených Namendou a 0,5% pacientov liečených placebom.
Genetourinárne podmienky
Stavy, ktoré zvyšujú pH moču, môžu znižovať vylučovanie memantínu močom, čo vedie k zvýšeniu plazmatických hladín memantínu.
Osobitné skupiny obyvateľstva
Hepatálne poškodenie
Namenda podlieha parciálnemu metabolizmu v pečeni, pričom približne 48% podanej dávky sa vylučuje močom ako nezmenené liečivo alebo ako súčet pôvodného liečiva a N-glukuronidového konjugátu (74%). Farmakokinetika memantínu u pacientov s poškodením funkcie pečene sa neskúmala, dá sa však očakávať, že bude ovplyvnená iba mierne.
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky. U pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek sa odporúča zníženie dávky (pozri časť 4.2) KLINICKÁ FARMAKOLÓGIA a DÁVKOVANIE A PODÁVANIE ).
Interakcie liečivo-liečivo
N-metyl-D-aspartát (NMDA) antagonisty: Kombinované použitie lieku Namenda s inými antagonistami NMDA (amantadín, ketamín a dextrometorfán) nebolo systematicky hodnotené a k takémuto použitiu by sa malo pristupovať opatrne.
Účinky lieku Namenda na substráty mikrozomálnych enzýmov: Štúdie in vitro vykonané so markerovými substrátmi enzýmov CYP450 (CYP1A2, -2A6, -2C9, -2D6, -2E1, -3A4) preukázali minimálnu inhibíciu týchto enzýmov memantínom. Štúdie in vitro okrem toho naznačujú, že pri koncentráciách vyšších ako sú koncentrácie spojené s účinnosťou memantín neindukuje izozýmy cytochrómu P450 CYP1A2, CYP2C9, CYP2E1 a CYP3A4 / 5. Neočakávajú sa žiadne farmakokinetické interakcie s liekmi metabolizovanými týmito enzýmami.
Účinky inhibítorov a / alebo substrátov mikrozomálnych enzýmov na Namendu: Memantín sa vylučuje prevažne obličkami a neočakáva sa, že lieky, ktoré sú substrátmi a / alebo inhibítormi systému CYP450, menia metabolizmus memantínu.
Inhibítory acetylcholinesterázy (AChE): Súbežné podávanie lieku Namenda s inhibítorom AChE donepezil HCl neovplyvnilo farmakokinetiku ani jednej z týchto zlúčenín. V 24-týždňovej kontrolovanej klinickej štúdii u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou Alzheimerovou chorobou boli nežiaduce účinky Profil udalosti pozorovaný pri kombinácii memantínu a donepezilu bol podobný profilu udalosti samotného donepezilu.
Lieky vylučované obličkovými mechanizmami: Pretože memantín je čiastočne eliminovaný tubulárnou sekréciou, súčasné podávanie liekov, ktoré používajú rovnaký renálny katiónový systém, vrátane hydrochlorotiazid (HCTZ), triamterén (TA), metformín, cimetidín, ranitidín, chinidín a nikotín, môžu potenciálne viesť k zmeneným plazmatickým hladinám oboch činiteľov. Súbežné podávanie vakcíny Namenda a HCTZ / TA však neovplyvnilo biologickú dostupnosť memantínu ani TA a biologická dostupnosť HCTZ sa znížila o 20%. Okrem toho súčasné podávanie memantínu s antihyperglykemickým liekom Glucovance® (glyburid a metformín HCl) neovplyvnilo farmakokinetiku memantínu, metformínu a glyburidu. Okrem toho memantín nemodifikoval účinok Glucovance® na znižovanie glukózy v sére.
Lieky, ktoré robia moč zásaditým: Klírens memantínu sa znížil približne o 80% v podmienkach alkalického moču pri pH 8. Preto zmeny pH moču smerom k zásaditému stavu môžu viesť k akumulácii liečiva s možným zvýšením nepriaznivých účinkov. PH moču sa mení stravou, liečivami (napr. Inhibítormi karboanhydrázy, hydrogenuhličitanom sodným) a klinickým stavom pacienta (napr. Obličková tubulárna acidóza alebo ťažké infekcie močových ciest). Preto by sa memantín mal používať za týchto podmienok opatrne.
Karcinogenéza, mutagenéza a zhoršenie plodnosti
V 113-týždňovej perorálnej štúdii na myšiach pri dávkach do 40 mg / kg / deň (10-násobok maximálnej odporúčanej dávky pre ľudí [MRHD] na mg / m2) sa nepreukázala karcinogenita. Nepozoroval sa ani karcinogénny účinok u potkanov perorálne podávaných v dávke až do 40 mg / kg / deň počas 71 týždňov. nasledovalo 20 mg / kg / deň (20 a 10-násobok MRHD na báze mg / m2) v priebehu 128 týždňov.
Memantín nepriniesol žiadny dôkaz genotoxického potenciálu, keď sa hodnotil in vitro S. typhimurium alebo E. test reverznej mutácie coli, test na chromozómové aberácie in vitro v ľudských lymfocytoch, test na cytogenetiku in vivo na poškodení chromozómov u potkanov a test na mikronukleusoch myší in vivo. Výsledky boli nejasné v teste génovej mutácie in vitro s použitím buniek V79 čínskeho škrečka.
U potkanov, ktorým sa podávala dávka do 18 mg / kg / deň (9-násobok MRHD na mg / m 2) perorálne od 14 dní pred párením prostredníctvom gravidity a laktácie u žien alebo 60 dní pred párením v psi.
tehotenstvo
Tehotenstvo kategória B: Memantín podávaný orálne gravidným potkanom a gravidným králikom počas obdobia organogenézy nebol teratogénny až po najvyššie testované dávky. (18 mg / kg / deň u potkanov a 30 mg / kg / deň u králikov, čo je 9-krát a 30-násobok maximálnej odporúčanej dávky pre ľudí [MRHD] na mg / m 2 základ).
Pri perorálnom podaní sa pozorovala mierna materská toxicita, znížená hmotnosť mláďat a zvýšený výskyt nesosifikovaných krčných stavcov. dávka 18 mg / kg / deň v štúdii, v ktorej boli potkanom perorálne podané memantín, a to od začiatku párenia a pokračovania po pôrode. obdobie. Pri tejto dávke sa tiež pozorovala mierna materská toxicita a znížená hmotnosť mláďat v štúdii, v ktorej boli potkany liečené od 15. dňa gravidity po pôrode. Dávka bez účinkov pre tieto účinky bola 6 mg / kg, čo je 3-násobok MRHD na báze mg / m2.
Neexistujú dostatočné a dobre kontrolované štúdie memantínu u tehotných žien. Memantín sa má používať počas gravidity iba vtedy, ak potenciálny prínos odôvodňuje potenciálne riziko pre plod.
Dojčiace matky
Nie je známe, či sa memantín vylučuje do ľudského materského mlieka. Pretože sa veľa liekov vylučuje do materského mlieka, pri podávaní memantínu dojčiacej matke je potrebná opatrnosť.
Pediatrické použitie
Neexistujú žiadne adekvátne a dobre kontrolované štúdie dokumentujúce bezpečnosť a účinnosť memantínu pri akýchkoľvek chorobách vyskytujúcich sa u detí.
Nežiaduce reakcie
Skúsenosti opísané v tejto časti pochádzajú zo štúdií na pacientoch s Alzheimerovou chorobou a vaskulárnou demenciou.
Nepriaznivé udalosti vedúce k ukončeniu liečby: V placebom kontrolovaných štúdiách, v ktorých pacienti s demenciou dostali dávky lieku Namenda až do 20 mg / deň, je potrebné uviesť, že: pravdepodobnosť prerušenia kvôli nežiaducej udalosti bola rovnaká v skupine s Namendou ako v prípade placeba skupina. S prerušením liečby nebola spojená žiadna individuálna nežiaduca udalosť u 1% alebo viac pacientov liečených Namendou a pri rýchlosti vyššej ako placebo.
Nežiaduce udalosti hlásené v kontrolovaných pokusoch: Hlásené nežiaduce účinky v štúdiách Namenda (memantín hydrochlorid) odrážajú skúsenosti získané za starostlivo monitorovaných podmienok vo vysoko vybranej populácii pacientov. V skutočnej praxi alebo v iných klinických štúdiách sa tieto odhady frekvencie nemusia uplatňovať, pretože podmienky používania, správanie sa pri hlásení a typy liečených pacientov sa môžu líšiť. Tabuľka 1 uvádza príznaky a symptómy objavujúce sa pri liečbe, ktoré boli hlásené najmenej u 2% pacientov, ktorí dostávali placebo štúdie s demenciou a pri ktorých bol výskyt vyšší u pacientov liečených Namendou ako u pacientov liečených placebo. Pri frekvencii najmenej 5% a dvojnásobku placeba sa nevyskytla žiadna nežiaduca udalosť.
Systém tela |
placebo (N = 922) % |
Namenda (N = 940) % |
Telo ako celok | ||
únava |
1 | 2 |
bolesť |
1 | 3 |
Kardiovaskulárny systém | ||
vysoký tlak |
2 | 4 |
Centrálny a periférny nervový systém | ||
závrat |
5 | 7 |
bolesť hlavy |
3 | 6 |
Gastrointestinálny systém | ||
zápcha |
3 | 5 |
zvracanie |
2 | 3 |
Muskuloskeletálny systém | ||
Bolesť chrbta |
2 | 3 |
Psychiatrické poruchy | ||
zmätok |
5 | 6 |
spavosť |
2 | 3 |
halucinácie |
2 | 3 |
Dýchací systém | ||
kašeľ |
3 | 4 |
dýchavičnosť |
1 | 2 |
Ďalšími nežiaducimi udalosťami, ktoré sa vyskytli s incidenciou najmenej 2% u pacientov liečených Namendou, ale s vyššou alebo rovnakou mierou ako u placeba, boli agitovanosť, pokles, spôsobené zranenie, inkontinencia moču, hnačka, bronchitída, nespavosť, infekcia močových ciest, príznaky podobné chrípke, abnormálna chôdza, depresia, infekcie horných dýchacích ciest, úzkosť, periférny edém, nevoľnosť, anorexia a kĺbov.
Celkový profil nežiaducich udalostí a miera výskytu jednotlivých nežiaducich udalostí v subpopulácii pacientov s stredná až ťažká Alzheimerova choroba sa nelíšila od vyššie uvedeného profilu a miery výskytu celkovej demencie populácia.
Zmeny vitálnych funkcií: Skupiny Namenda a placebo sa porovnávali s ohľadom na (1) priemernú zmenu vitálnych príznakov (pulz, systolický krvný tlak, diastolická krv) oproti základnej línii tlak a hmotnosť) a (2) výskyt pacientov, ktorí v nich spĺňajú kritériá pre potenciálne klinicky významné zmeny oproti východiskovým hodnotám premenné. U pacientov liečených Namendou nedošlo k žiadnym klinicky významným zmenám životných funkcií. Porovnanie meraní vitálnych znakov na chrbte a stojaceho pacienta pre Namendu a placeba placeba u starších normálnych jedincov ukázalo, že liečba Namendou nie je spojená s ortostatickými zmenami.
Laboratórne zmeny: Skupiny Namenda a placebo boli porovnávané s ohľadom na (1) priemernú zmenu oproti východiskovým hodnotám v rôznych chémiách séra, hematológii a premenné analýzy moču a (2) incidencia pacientov, ktorí spĺňajú kritériá potenciálne klinicky významných zmien oproti východiskovým hodnotám premenné. Tieto analýzy neodhalili žiadne klinicky významné zmeny parametrov laboratórnych testov spojené s liečbou Namendou.
Zmeny EKG: Skupiny Namenda a placebo boli porovnávané s ohľadom na (1) priemernú zmenu oproti východiskovým hodnotám v rôznych parametroch EKG a (2) výskyt pacientov spĺňajúcich kritériá pre potenciálne klinicky významné zmeny oproti východiskovým hodnotám premenné. Tieto analýzy neodhalili žiadne klinicky významné zmeny parametrov EKG spojené s liečbou Namendou.
Iné nepriaznivé účinky pozorované počas klinických skúšok
Namenda sa podáva približne 1350 pacientom s demenciou, z ktorých viac ako 1200 dostávalo maximálnu odporúčanú dávku 20 mg / deň. Pacienti dostávali liečbu Namenda po dobu až 884 dní, pričom 862 pacientov dostávalo najmenej 24 týždňov liečby a 387 pacientov dostávalo 48 týždňov alebo viac liečby.
Liečba objavila známky a príznaky, ktoré sa vyskytli počas 8 kontrolovaných klinických skúšok a 4 otvorených pokusov Štúdie boli klinickými skúšajúcimi zaznamenané ako nežiaduce udalosti pomocou ich vlastnej terminológie výberom. S cieľom poskytnúť celkový odhad podielu jednotlivcov, ktorí majú podobné typy udalostí, boli udalosti zoskupené do menšieho počtu štandardizovaných kategórií pomocou terminológie WHO a frekvencie udalostí boli vypočítané vo všetkých štúdií.
Zahrnuté sú všetky nežiaduce udalosti, ktoré sa vyskytli najmenej u dvoch pacientov, s výnimkou tých, ktoré sú už uvedené v tabuľke 1, pojmy WHO Všeobecne by mali byť informatívne, menšie príznaky alebo udalosti pravdepodobne nebudú spôsobené drogami, napr. preto, že sú bežné v štúdii populácia. Udalosti sú klasifikované podľa telesného systému a sú zoradené podľa nasledujúcich definícií: časté nežiaduce udalosti - tie, ktoré sa vyskytujú najmenej u 1/100 pacientov; zriedkavé nežiaduce udalosti - tie, ktoré sa vyskytujú u 1/100 až 1/1000 pacientov. Tieto nežiaduce udalosti nemusia nevyhnutne súvisieť s liečbou Namendou a vo väčšine prípadov boli pozorované u pacientov liečených placebom v kontrolovaných štúdiách s podobnou frekvenciou.
Telo ako celok: Časté: synkopa. Zriedkavé: podchladenie, alergická reakcia.
Kardiovaskulárny systém: Časté: zlyhanie srdca. Zriedkavé: angina pectoris, bradykardia, infarkt myokardu, tromboflebitída, fibrilácia predsiení, hypotenzia, zástava srdca, posturálna hypotenzia, pľúcna embólia, pľúcny edém.
Centrálny a periférny nervový systém: Časté: prechodný ischemický atak, cerebrovaskulárna príhoda, vertigo, ataxia, hypokinéza. Zriedkavé: parestézia, kŕče, extrapyramidálna porucha, hypertónia, tras, afázia, hypoestézia, abnormálne koordinácia, hemiplegia, hyperkinéza, mimovoľné svalové kontrakcie, stupor, cerebrálne krvácanie, neuralgia, ptóza, neuropatia.
Gastrointestinálny systém: Zriedkavé: gastroenteritída, divertikulitída, gastrointestinálne krvácanie, meléna, ulcerácia pažeráka.
Hemické a lymfatické poruchy: Časté: anémia. Zriedkavé: leukopénia.
Poruchy metabolizmu a výživy: Časté: zvýšená alkalická e fosfatáza, znížená hmotnosť. Zriedkavé: dehydratácia, hyponatrémia, zhoršený diabetes mellitus.
Psychiatrické poruchy: Časté: agresívna reakcia. Zriedkavé: klam, porucha osobnosti, citová labilita, nervozita, porucha spánku, zvýšené libido, psychóza, amnézia, apatia, paranoidná reakcia, abnormálne myslenie, neobvyklý plač, zvýšená chuť do jedla, paroníria, delírium, depersonalizácia, neuróza, samovražda pokúsiť.
Dýchací systém: Časté: zápal pľúc. Zriedkavé: apnoe, astma, hemoptýza.
Pokožka a dodatky: Časté: vyrážka. Zriedkavé: ulcerácia kože, svrbenie, celulitída, ekzém, dermatitída, erytematózna vyrážka, alopécia, žihľavka.
Špeciálne zmyslyČasté: katarakta, konjunktivitída. Zriedkavé: degenerácia makuly lutey, znížená zraková ostrosť, znížený sluch, hučanie v ušiach, blefaritída, rozmazané videnie, opacita rohovky, glaukóm, krvácanie do spojoviek, bolesť očí, krvácanie sietnice, xeroftalmia, diplopia, abnormálna slzenie, krátkozrakosť, odlúčenie sietnice.
Močový systém: Časté: časté močenie. Zriedkavé: dysúria, hematúria, retencia moču.
Udalosti hlásené po uvedení na trh v Namende, v USA aj v bývalých štátoch USA
Aj keď sa nezistil žiadny príčinný vzťah k liečbe memantínom, uvádza sa, že nasledujúce nežiaduce účinky sú dočasne spojené s liečbou memantínom a nie sú opísané inde na označení: atrioventrikulárny blok, zlomenina kostí, syndróm karpálneho tunela, mozgový infarkt, bolesť na hrudníku, klaudikácia, kolitída, dyskinéza, dysfágia, gastritída, gastroezofageálny reflux, veľké kŕče, intrakraniálne krvácanie, zlyhanie pečene, hyperlipidémia, hypoglykémia, ileus, impotencia, nevoľnosť, neuroleptický malígny syndróm, akútny pankreatitída, aspiračná pneumónia, akútne zlyhanie obličiek, predĺžený interval QT, nepokoj, Stevensov-Johnsonov syndróm, náhla smrť, supraventrikulárna tachykardia, tachykardia, tardívna dyskinézia a trombocytopénia.
ZVIERATÁ TOXICOLÓGIA
Memantínom vyvolané neurónové lézie (vakuolácia a nekróza) v multipolárnych a pyramidálnych bunkách v kortikálnych vrstvách III a IV zadnej časti cingulujú a retrospleniálne neokortice u potkanov, podobné tým, ktoré sa vyskytujú u hlodavcov, ktorým boli podávané iné antagonisty NMDA receptorov. Lézie sa pozorovali po jednej dávke memantínu. V štúdii, v ktorej boli potkanom podávané denné perorálne dávky memantínu po dobu 14 dní, bola dávka bez účinku pri neuronálnej nekróze 6krát vyššia ako maximálna odporúčaná dávka pre človeka na základe mg / m2. Potenciál indukcie centrálnej neurónovej vakuolácie a nekrózy antagonistami NMDA receptora u ľudí nie je známy.
Zneužívanie a závislosť od drog
Trieda kontrolovaných látok: Memantín HCl nie je kontrolovaná látka.
Fyzická a psychická závislosť: Memantín HCl je nízko až stredne afinitný nekonkurenčný antagonista NMDA, ktorý nepreukázal žiadny dôkaz o hľadaní lieku behaviorálne alebo abstinenčné príznaky po prerušení liečby u 2 504 pacientov, ktorí sa zúčastnili na klinických skúškach pri liečbe dávky. Údaje získané po uvedení na trh mimo USA, spätne zozbierané, neposkytli žiadny dôkaz o zneužívaní drog alebo závislosti.
predávkovať
Pretože stratégie riadenia predávkovania sa neustále vyvíjajú, je vhodné kontaktovať a centrum na kontrolu jedu s cieľom určiť najnovšie odporúčania na zvládnutie predávkovania liek.
Ako v každom prípade predávkovania, majú sa použiť všeobecné podporné opatrenia a liečba má byť symptomatická. Eliminácia memantínu sa môže zvýšiť okyslením moču. V zdokumentovanom prípade predávkovania až 400 mg memantínu sa u pacienta prejavil nepokoj, psychóza, zrakové halucinácie, ospalosť, stupor a strata vedomia. Pacient sa zotavil bez trvalých následkov.
Dávkovanie a spôsob podávania
Ukázalo sa, že dávka Namenda (memantín hydrochlorid) je účinná v kontrolovaných klinických skúšaniach 20 mg / deň.
Odporúčaná počiatočná dávka lieku Namenda je 5 mg jedenkrát denne. Odporúčaná cieľová dávka je 20 mg / deň. Dávka sa má zvyšovať po 5 mg na 10 mg / deň (5 mg dvakrát denne), 15 mg / deň (5 mg a 10 mg v samostatných dávkach) a 20 mg / deň (10 mg dvakrát denne). Minimálny odporúčaný interval medzi zvýšeniami dávky je jeden týždeň.
Namenda sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.
Pacienti / opatrovatelia by mali byť poučení o tom, ako používať dávkovacie zariadenie Namenda Oral Solution. Mali by byť oboznámení s pokynom pre pacienta, ktorý je priložený k produktu. Pacienti / opatrovatelia by mali byť poučení, aby akékoľvek otázky týkajúce sa použitia roztoku adresovali svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
Dávky v osobitných skupinách obyvateľstva
Cieľová dávka 5 mg BID sa odporúča u pacientov s ťažkým poškodením obličiek (klírens kreatinínu 5 - 29 ml / min na základe rovnice Cockroft-Gault):
Pre mužov: CLcr = [140-vek (roky)] · hmotnosť (kg) / [72 · kreatinín v sére (mg / dl)]
Pre ženy: CLcr = 0,85 · [140-vek (roky)] · Hmotnosť (kg) / [72 · kreatinín v sére (mg / dl)]
Ako dodávané
5 mg tableta:
Fľaša 60 NDC # 0456-3205-60
10 × 10 jednotková dávka NDC # 0456-3205-63
Kapsulové filmom obalené tablety sú hnedasté, s pevnosťou (5) vyrazenou na jednej strane a FL na druhej.
10 mg tableta:
Fľaša 60 NDC # 0456-3210-60
10 × 10 jednotková dávka NDC # 0456-3210-63
Kapsulové filmom obalené tablety sú sivé, pričom sila (10) je na jednej strane a na druhej strane FL.
Titrácia Pak:
Balenie z PVC / hliníka v blistri, ktoré obsahuje 49 tabliet. 28 x 5 mg a 21 x 10 mg tablety. NDC # 0456-3200-14
5 mg kapsuly, filmom obalené tablety, sú hnedasté, s pevnosťou (5) vyrazenou na jednej strane a FL na druhej. 10 mg filmom obalené tablety v tvare kapsuly sú sivé a na jednej strane je vyrazená sila (10) a na druhej strane FL.
Ústne riešenie:
Odporúčané dávkovanie pre perorálny roztok je rovnaké ako odporúčanie pre tablety. Perorálny roztok je číry, bez alkoholu, bez cukru a mäty piepornej.
2 mg / ml perorálny roztok (10 mg = 5 ml)
12 fl. oz. (360 ml) fľaša NDC # 0456-3202-12
Uchovávajte pri teplote 25 ° C (77 ° F); odchýlky povolené na 15 až 30 ° C (pozri regulovanú izbovú teplotu USP).
Forest Pharmaceuticals, Inc.
Dcérska spoločnosť Forest Laboratories, Inc.
Louis, MO 63045
Licencie od spoločnosti Merz Pharmaceuticals GmbH
POKYNY PACIENTA NA Orálne riešenie NAMENDA®
Pri používaní dávkovacieho zariadenia Namenda® Oral Solution postupujte podľa pokynov uvedených nižšie.
DÔLEŽITÉ: Pred použitím Namenda® Oral Solution si prečítajte tieto pokyny.
 |
|
 |
|
 |
|
 |
|
 |
|
 |
|
 |
|
 |
|
 |
|
 |
|
dôležité: Informácie v tejto monografii nie sú určené na pokrytie všetkých možných použití, pokynov, bezpečnostných opatrení, liekových interakcií alebo nepriaznivých účinkov. Tieto informácie sú všeobecné a nie sú určené ako osobitné lekárske rady. Ak máte otázky týkajúce sa liekov, ktoré užívate alebo by ste chceli získať viac informácií, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru. Posledná aktualizácia 4/07.
zdroj: Forest Laboratories, americký distribútor Namenda.
Informácie o pacientovi Namenda (v jednoduchej angličtine)
späť k: Farmakológia psychiatrických liekov Domovská stránka
